从康方/Summit的PD-1/VEGF双抗头对头击败K药，到三生双抗合作辉瑞，创下当年新药BD首付款新纪录，再到荣昌与艾伯维达成56亿美元合作，过去几年，中国创新药正在用“PD-1+”管线不断敲开跨国药企的大门。
这背后，不仅是谁能成为下一张抗肿瘤王牌，更是中国新药下一个大额BD交易最有潜力的诞生赛道。
其中，LAG-3与PD-1联合就被视为最具“再造药王”潜力的赛道之一。中国药企也早已布局，信达、康方押注的双抗已推进至临床II期，三生、中国生物制药也已提前布局。
然而，就在这场竞赛愈发火热之际，冷水突然降临。
上周，被视为全球LAG-3先驱的海外Biotech Immutep宣布终止PD-1/ LAG-3联合疗法用于一线肺癌的III期临床试验，股价单日暴跌近90%。
这不仅是一则先驱跌落成先烈的故事，更像是给火爆一时的PD-1+的想象力踩了一脚急刹车。值得一提的是，不仅是Immutep，就连推出全球首款LAG-3单抗的BMS，也已在适应证拓展上屡屡受挫。
MNC举步维艰与海外先驱关键临床折戟的黑天鹅事件叠加，一个尖锐的问题摆在台面：那些仍在LAG-3赛道深耕的中国玩家们，出海的门票，还能攥得住吗？
先驱倒下
尽管Immutep常被称为LAG-3赛道的“先驱”，但全球首款真正获批上市的LAG-3靶向药，来自BMS。
2022年，BMS推出全球首个抗LAG-3/PD-1双免疫联合复方制剂Opdualag，用于治疗12岁及以上不可切除或转移性黑色素瘤患者。
但BMS与Immutep的LAG-3机制并不相同。
这也是为什么Immutep的eftilagimodalfa（Efti）在关键III期临床试验TACTI-004中折戟时，市场会掀起如此剧烈波澜的原因。
LAG-3赛道的底层逻辑，分为两大门派。Immutep的Efti与BMS的Opdualag有着本质区别：前者属于“踩油门派”，后者则是“松刹车派”。
简单来讲，BMS走的是拮抗抗体路线，通过阻断T细胞上的LAG-3，解除免疫抑制，类似于“松刹车”。
Immutep的Efti作为全球唯一的可溶性LAG-3蛋白，它不直接作用于T细胞，而是作用于抗原提呈细胞(APC)，通过激活上游的APC来“唤醒”更多的T细胞，相当于为免疫系统踩油门。
这种机制被业界认为在理论上与PD-1联合使用时具有更强的协同效应，能解决PD-1单药不响应的问题。
此外，市场之所以对Immutep的“踩油门派”寄予厚望，也是因为BMS代表“松刹车派”已经撞到了南墙。
作为领跑者的BMS，近年来在适应证拓展上走得异常艰难。2025年2月，针对手术切除后黑色素瘤的III期试验RELATIVITY-098宣告失败，意味着Opdualag在极具商业潜力的“辅助治疗”战场折戟；此外，其在结直肠癌、肝癌及胃癌等大癌种上的尝试也相继折损。
根据BMS 2025年报，Opdualag年销售额为11.85亿美元，虽然保持着28%的增速，但距离PD-1级别的“超级重磅炸弹”仍有天壤之别。
当BMS一派的逻辑在黑色素瘤之外的临床都陷入停滞，全行业的目光都锁定了手握“三张底牌”的Immutep身上。第一张牌，是“血统”优势。Immutep的首席科学官Frédéric Triebel正是LAG-3基因的发现者。这一研究背景，使Immutep在LAG-3的生物学机制、配体结合的理解上被公认为世界级权威。其围绕LAG-3构建的专利壁垒，更是覆盖了从激动剂到拮抗剂的多种路线，构筑起深厚的护城河。
第二张牌，是“捡漏”PD-L1低表达人群的潜力。在TACTI-002等II期临床试验中，Efti展现出一个极具商业想象空间的特征：在PD-L1表达低（TPS<1%）甚至阴性的患者群体中也显示出疗效。在肺癌一线治疗中，PD-1单药对这类患者往往效果有限。若Immutep能在这一“荒漠地带”证明自己，它将成为默沙东K药最理想的搭档，也能直接成为默沙东狙击BMS手中最锋利的矛。
第三张牌，则是与默沙东的深度绑定。作为一家位于澳大利亚的Biotech，Immutep长期与MNC默沙东保持着异常紧密的合作关系。后者不仅免费提供K药供其联用，还将关键III期试验TACTI-004纳入自身临床开发计划（代号KEYNOTE-F91）。市场普遍预期，一旦III期数据成功，默沙东极大概率会溢价收购Immutep。
然而，资本不相信眼泪。TACTI-004的折戟，不仅宣告了“踩油门派”路线在非小细胞肺癌（NSCLC）一线战场未能跑赢现有的标准疗法，也直接切断了Immutep被大厂并购的想象空间。目前的Immutep，其股价已跌至0.48美元/股，市值约7141万美元，这一数字已经接近其账面上约9900万澳元（约6944万美元）的现金资产。
先驱折戟后，LAG-3还有未来吗？
从先驱崩盘的废墟中回望，行业不禁质疑：LAG-3到底是在“渡劫”，还是真的走到了“终局”？
LAG-3的故事始于1990年法国的Gustave Roussy研究所。当时，还是年轻学者的Frédéric Triebel（现任Immutep CSO）正在研究活化T细胞表达的mRNA。1990年，他成功克隆了一个新的基因，并将其命名为Lymphocyte Activation Gene-3(LAG-3)。也正因如此，Triebel后来被业界称为“LAG-3之父”。
在学术界沉淀了十年后，Triebel意识到要让LAG-3变成药，必须进入工业界。于是，他在法国成立了Biotech公司Immutep。
但彼时的时代背景并不友好。彼时还是单抗产品初次爆发的年代，诸多宝藏机制仍在等待验证。PD-1尚未成为全球药物研发的焦点，LAG-3更是鲜有人关注。资金匮乏之下，Immutep只能通过向GSK、诺华等大厂授权专利来维持研发。
真正的转折发生在2014年。
当时在澳大利亚有一家叫Prima BioMed的公司，主营业务是癌症疫苗，结果临床屡试屡败，股价更是跌跌不休。为了寻找转型机会，Prima BioMed的CEO Marc Voigt把目光投向了Triebel团队手中的LAG-3专利以及正在研发的IMP321——也就是后来广为人知的eftilagimodalfa（efti）。
于是在2014年底，PrimaBio Med用约2800万美元收购了法国的Immutep SA。Frédéric Triebel带着他的整个科学团队加入了Prima。这不仅救了Prima的命，也让Frédéric Triebel获得了澳洲资本市场的输血，得以继续他的LAG-3之梦。
然而，科学家的执着往往是一把双刃剑。据外媒报道，Frédéric Triebel对efti的机制极其自信，甚至有点“固执”。在PD-1抗体横扫世界时，他依然坚持可溶性LAG-3蛋白这一路径。当然，这也为Immutep如今的跌至谷底埋下伏笔。当肺癌一线临床数据失败时，为了保住对头颈癌、乳腺癌、二线肺癌等适应证的开发，只能无奈停止针对一线肺癌的TACTI-004项目。而除了此前授权给诺华的LAG525，Immutep已经没有其他LAG-3抗肿瘤管线。
（来源：Immutep官网）
不过，LAG-3的故事并未就此终结。随着“中国玩家”的入场，这个靶点或许又将迎来被工程化改造为“超级重磅炸弹”的机会。
目前来看，更多中国药企选择的是BMS领衔的“松刹车派”路线，而非跟随Immutep的脚步。
例如维立志博的LBL-007，是同类抗体中首款被证实对鼻咽癌有效的抗体，LBL-007联合疗法一线治疗鼻咽癌患者，ORR高达83.3%，中位PFS延长至15.8个月，较现有标准方案大幅提升。
信达生物布局LAG-3/PD-L1双抗，瞄准非小细胞肺癌；康方则押注PD-1/LAG-3双抗，剑指胃癌和淋巴瘤。两者均已进入II期临床。三生的SSGJ-709和正大天晴的TQP2252，也在去年获批临床，均用于抗肿瘤适应证。
当然，在单抗和双抗的“松刹车派”之外，全球还有一些玩家正在开发ADC或是CAR-T疗法，不过仍在早期研发阶段。
总而言之，LAG-3究竟能否像诸多研究者所期待的那样，成为“后PD-1时代”最具潜力的新一代免疫检查点靶点，答案或许仍需要时间来给出。
